美国总统特朗普在当地时间21日晚向伊朗发出最后通牒，要求后者在48小时内重新开放霍尔木兹海峡，否则将面临能源基础设施被摧毁的风险。路透社报道指出，特朗普的威胁意味着美国打击范围扩大至影响伊朗平民日常生活的基础设施。对此，伊朗武装部队发言人警告称，如果伊朗燃料和能源基础设施遭到攻击，中东地区所有属于美国和以色列的能源、信息技术和海水淡化设施将成为打击目标。与此同时，伊朗通过导弹袭击了以色列南部两座城市，以报复该国纳坦兹核设施遭美以打击。这两座城市距离以色列内盖夫核研究中心只有几十公里。美国“政治新闻网”认为，这些事态发展表明，这场战事在进入第四周之际，正朝着一个危险的新方向发展。
22日，以色列总理内塔尼亚胡视察被伊朗导弹袭击的阿拉德，并表示将以强大力量回应伊朗。特朗普21日晚在其社交平台上称：“如果伊朗未能从此时此刻起的48小时内，在无任何威胁的情况下完全开放霍尔木兹海峡，美国将打击并彻底摧毁伊朗的各类发电厂。”对于这一威胁，伊朗哈塔姆安比亚中央总部发言人表示，如果伊朗关键基础设施（燃料和能源）遭到攻击，伊朗武装部队将打击中东地区所有属于美国和以色列的能源、信息技术和海水淡化设施。稍晚，伊朗方面发表更为强硬的声明，称如果美国破坏伊朗的发电厂，霍尔木兹海峡将被完全封锁，在伊朗被摧毁的发电厂重建之前不会重新开放。此外，以色列的发电厂、能源设施以及信息通信技术基础设施等都将受到打击。
上周，伊朗为报复以色列袭击其南部庞大的南帕尔斯天然气田，打击了卡塔尔的能源工业枢纽莱凡角工业城。这个工业城负责加工全球约五分之一的液化天然气。路透社认为，海湾地区基础设施面临威胁，标志着冲突进入危险的新领域。有分析人士表示，特朗普的威胁相当于给市场投下了一枚48小时“定时炸弹”，不确定性急剧升高。如果这一最后通牒不收回，全球股市周一重新开盘时很可能出现暴跌，油价也将大幅飙升。伊朗可能将打击目标对准沙特、阿联酋和卡塔尔的能源设施，这将加剧并延长能源价格上涨带来的痛苦，并使冲突演变为更广泛的地区危机。
以色列军方22日凌晨对德黑兰发动空袭。此前数小时，伊朗导弹袭击了以色列南部两座城市。伊朗伊斯兰革命卫队宣布，在“真实承诺-4”行动中，他们使用多型导弹及无人机，对位于以色列南部的阿拉德、迪莫纳、埃拉特、贝尔谢巴等地进行了打击。据《以色列时报》报道，伊朗21日晚对迪莫纳和阿拉德发动的空袭造成近200人受伤，其中11人伤势严重。以色列国防军发言人表示防空系统已启动但未能拦截导弹。以色列总理内塔尼亚胡承认这是一个非常艰难的夜晚。国际原子能机构在社交平台表示，已收到以伊双方关于上述袭击的报告，内盖夫核研究中心暂无受损迹象，该地与伊朗纳坦兹核设施场外均未监测到异常辐射水平。国际原子能机构总干事呼吁各方保持最大限度的军事克制，以避免任何核事故风险。
伊朗哈塔姆安比亚中央总部司令阿卜杜拉希22日表示，伊朗武装部队在保卫国家的战略上已从防御转向进攻，战场上的战术方针也相应发生了改变。他警告说，伊朗武装部队持续研发先进装备和武器，这将彻底扰乱敌人的战略部署，并在战场上制造新的“惊喜”。
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